Trường THPT Ngô Sĩ Liên được thành lập từ ngày 01/8/1991 theo quyết định số 534/QĐ-UBH của UBND Huyện Thống Nhất, đóng trên địa bàn khu phố 4, thị trấn Trảng Bom với tên gọi là Trường phổ thông Bán công cấp 2-3 Thống Nhất. Ngày 25/01/1995 trường được đổi tên gọi thành Trường PTTH Bán công Ngô Sĩ Liên theo quyết định số 196/QĐ-UBT của UBND tỉnh Đồng Nai. Từ ngày 18/02/2008, nhà trường tiếp nhận và đưa vào sử dụng cơ sở mới với diện tích 14.794 m2 tọa lạc tại khu phố 3, thị trấn Trảng Bom như hiện nay. Từ tháng 10 năm 2009, trường THPT Ngô Sĩ Liên chính thức trở thành trường công lập theo quyết định số 3088/QĐ-UBND ngày 23/10/2009 của Chủ tịch UBND tỉnh Đồng Nai.

Hiệu trưởng đầu tiên của nhà trường là thầy Vũ Văn Hiền, tiếp theo là thầy Hoàng Văn Bắc và hiện nay là thầy Nguyễn Ngọc Oánh. Hiệu phó qua các thời kì gồm có: thầy Lê Hồng Sơn, thầy Hoàng Ngọc Phú, thầy Phạm Đức Hảnh, thầy Vũ Tiến Đạt, thầy Nguyễn Văn Công, thầy Trịnh Văn Thịnh.

Trải qua gần 30 xây dựng và phát triển, nhà trường đã có sự phát triển vượt bậc về quy mô cũng như chất lượng giáo dục.

Từ những ngày đầu, với cơ sở vật chất còn thiếu thốn, đội ngũ giáo viên ít ỏi (chỉ có 15 phòng học và 16 CB,GV,NV), tập thể sư phạm nhà trường đã cố gắng vượt khó, chung tay xây dựng nhà trường ngày càng lớn mạnh, tạo niềm tin và có được sự ủng hộ của cha mẹ học sinh. Đến nay, năm học 2021 – 2022, nhà trường có 31 lớp với hơn 1300 học sinh, 83 CB,GV,NV. Cơ sở vật chất được đầu tư xây dựng khá tốt với 27 phòng học lý thuyết và 7 phòng học bộ môn. Sân chơi bãi tập cũng được nhà trường đầu tư xây dựng đảm bảo môi trường trường học xanh, sạch, đẹp và an toàn cho học sinh.

Trong phong trào thi đua Dạy tốt – Học tốt, trường THPT Ngô Sĩ Liên có nhiều năm đạt thành tích Tập thể lao động xuất sắc, nhận được nhiều Bằng khen của UBND tỉnh Đồng Nai, Bộ Giáo dục và Đào tạo; Bằng khen của Công đoàn Giáo dục Việt Nam...Trong những năm gần đây kết quả tốt nghiệp THPT của trường luôn đạt tỷ lệ đậu tốt nghiệp vượt mặt bằng của tỉnh. Số lượng học sinh giỏi cấp tỉnh và tỉ lệ đậu Đại học,Cao đẳng ngày càng cao.

Cuối năm 2016, nhà trường được công nhận đạt Trường chuẩn Quốc gia và tiếp tục xây dựng các tiêu chí đảm bảo đạt yêu cầu của Trường chuẩn trong các năm tiếp theo.

Các tổ chức chính trị - xã hội trong nhà trường cũng đã phát triển lớn mạnh góp phần xây dựng nhà trường ngày càng phát triển đi lên. Chi bộ nhà trường được thành lập vào năm 2000 với 03 đảng viên, đến nay có 35 đảng viên, nhiều năm liền đạt TCCS Đảng trong sạch vững mạnh tiêu biểu. Công đoàn, Đoàn TNCS HCM của nhà trường cũng nhiều năm liền đạt danh hiệu tập thể xuất sắc, cùng nhà trường hoàn thành tốt các nhiệm vụ được giao.